Х.В.С.

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 11795 (2023) Цитировать эту статью

302 доступа

Подробности о метриках

NVS-ZP7-4 был идентифицирован как новый химический реагент, воздействующий на входной белок цинка ZIP7, который отвечает за выброс цинка из аппарата в цитоплазму. Поскольку нарушение регуляции цинка связано с множеством заболеваний, в этом исследовании мы стремились выявить противоопухолевые эффекты NVS-ZP7-4 и изучить молекулярные механизмы NVS-ZP7-4 при прогрессировании гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Мы обнаружили, что NVS-ZP7-4 ингибировал жизнеспособность клеток, вызывал остановку клеточного цикла, индуцировал апоптоз и ингибировал пролиферацию, миграцию и инвазию клеток HCCLM3 и Huh7. Далее мы исследовали ингибированную активацию пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/Akt, вовлеченную в противоопухолевый эффект NVS-ZP7-4 при ГЦК. Более того, NVS-ZP7-4 ингибировал рост опухоли ГЦК in vivo. Настоящее исследование продемонстрировало, что NVS-ZP7-4 является многообещающей терапевтической мишенью для ГЦК путем регуляции передачи сигналов PI3K/AKT.

ZIP7 представляет собой белок, вводящий цинк, закрепленный в аппарате ЭР/Гольджи и ответственный за выброс цинка из аппарата в цитоплазму. NVS-ZP7-4 был идентифицирован как новый химический реагент, нацеленный на ZIP7, что приводит к накоплению цинка в ER1,2,3,4. Важно отметить, что цинк известен как коэффектор более чем 300 ферментов и играет жизненно важную роль в регуляции клеточных функций. Нарушение регуляции цинка связано с множеством заболеваний, включая иммунодефицит и опухоли5,6. Недавние исследования также показали аномальную более высокую экспрессию и активацию ZIP7 при некоторых злокачественных опухолях, включая резистентный к тамоксифену рак молочной железы, рак пищевода, рак легких, рак предстательной железы, рак желудка и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК)7,8,9. Таким образом, NVS-ZP7-4 может повысить эффективность лечения, блокируя ZIP7 и останавливая выброс цинка. Однако исследования терапевтической эффективности и механизмов действия NVS-ZP7-4 в опухолях редки.

ГЦК остается серьезной проблемой здравоохранения во всем мире, и крайне важно разработать эффективные стратегии лечения ГЦК10,11. Дисрегулированный апоптоз является фундаментальной движущей силой развития ГЦК. Например, у мышей с ядерным рецептором TAK1 и абляцией серин/треонин-протеинкиназы 3, взаимодействующей с рецептором, в паренхиматозных клетках печени развивалась пассивность к апоптозу, что, как было доказано, является существенной трансверсией в сторону злокачественного новообразования12,13. Таким образом, воздействие на апоптоз является альтернативной и осуществимой фармакологической стратегией лечения ГЦК14,15,16. Апоптоз, индуцированный сорафенибом, был выявлен во многих опухолях и оказывает терапевтическое действие при ГЦК17,18. Важно отметить, что предыдущее исследование подтвердило, что нокаут гена ZIP7 значительно увеличивает клеточный апоптоз, как в случае клеток колоректального рака и рака шейки матки19,20. Поэтому важно изучить эффективность и молекулярные механизмы ингибитора ZIP7 NVS-ZP7-4 в росте и прогрессировании ГЦК для определения новых методов лечения.

Сигнальный путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/AKT генетически изменен и активирован при раке человека и участвует в ускорении метаболизма, пролиферации и выживаемости рака21,22,23,24,25,26. Исследователи показали, что активация АКТ имеет решающее значение для развития ГЦК на моделях мышей27,28. Следует отметить, что цинк был идентифицирован как важный вторичный мессенджер в клеточной биофункции29, а накопление цинка в цитоплазме ингибирует фосфатазы, предотвращает дефосфорилирование тирозинкиназных рецепторов29,30 и приводит к активации пути PI3K31. Основываясь на этих знаниях, ингибирование выброса цинка в цитоплазму с помощью NVS-ZP7-4 может обеспечить новую стратегию лечения посредством нацеливания передачи сигналов PI3K/AKT при ГЦК.

Насколько нам известно, эффективность лечения и основные механизмы NVS-ZP7-4 не были изучены в области ГЦК; поэтому мы стремились впервые выявить противоопухолевые функции NVS-ZP7-4 и лежащие в его основе механизмы при лечении ГЦК и предложить новый многообещающий метод лечения ГЦК.