Повышенный уровень глутамата препятствует анти

Биология связи, том 6, Номер статьи: 696 (2023) Цитировать эту статью

534 доступа

1 Альтметрика

Подробности о метриках

CD8+ Т-клетки необходимы для длительного контроля ВИЧ-1 и используются для разработки терапевтических и профилактических подходов для людей, живущих с ВИЧ-1 (ЛЖВ). Инфекция ВИЧ-1 вызывает заметные метаболические изменения. Однако неясно, влияют ли эти изменения на анти-ВИЧ функцию CD8+ Т-клеток. Здесь мы показываем, что у ЛЖВ наблюдается более высокий уровень глутамата в плазме, чем у здоровых людей из контрольной группы. У ЛЖВ уровни глутамата положительно коррелируют с резервуаром ВИЧ-1 и отрицательно коррелируют с анти-ВИЧ функцией CD8+ Т-клеток. Одноклеточное метаболическое моделирование показывает, что метаболизм глутамата удивительно устойчив в CD8 + Т-клетках виртуальной памяти (TVM). Мы также подтвердили, что глутамат ингибирует функцию клеток TVM через путь mTORC1 in vitro. Наши результаты показывают связь между метаболической пластичностью и контролем ВИЧ, опосредованным CD8 + Т-клетками, что позволяет предположить, что метаболизм глутамата может быть использован в качестве терапевтической мишени для восстановления функции анти-ВИЧ CD8 + Т-клеток у ЛЖВ.

Несмотря на значительный прогресс в антиретровирусной терапии (АРТ) для людей, живущих с ВИЧ-1 (ЛЖВ), излечение от ВИЧ-1 остается невозможным. АРТ не может уничтожить резервуар вируса, что приводит к возобновлению инфекции при прекращении лечения. Иммунологические подходы, такие как ингибиторы контрольных точек, терапевтические вакцины и нейтрализующие антитела, обещают излечение от ВИЧ-11. Однако остаются пробелы в знаниях относительно того, как инфекция ВИЧ-1 формирует иммунную систему хозяина и иммунные реакции, которые эффективно контролируют вирус.

Критическая роль CD8+ Т-клеток в контроле первичной инфекции ВИЧ-1 хорошо известна. Однако до недавнего времени CD8+ Т-клетки считались необходимыми для длительного контроля ВИЧ-1 у лиц, получающих АРТ. Убедительные доказательства получены из наблюдения о том, что удаление CD8 + Т-клеток приводит к рецидиву вируса у макак, инфицированных ВИО, получающих АРТ2,3. CD8+ Т-клетки осуществляют анти-ВИЧ-1 функции посредством как цитолитических (гранзим и перфорин), так и нецитолитических (цитокины и бета-хемокины) механизмов4. Во время хронической инфекции ВИЧ-1 анти-ВИЧ-1 функции CD8+ Т-клеток нарушаются, что называется функциональным истощением5, и их трудно полностью восстановить даже после длительной АРТ6. Однако раннее начало АРТ7,8 или комбинированное лечение с использованием широконейтрализующих антител против ВИЧ-1 в начале АРТ9 эффективно сохраняет функцию CD8+ Т-клеток, что соответствует небольшому размеру резервуара ВИЧ-1 у ЛЖВ. На сегодняшний день не было успешных попыток использовать CD8+ Т-клетки для функционального лечения ЛЖВ. Например, лечение агентами, обращающими латентный период, усиливало транскрипцию ВИЧ-1, но не уменьшало размер вирусного резервуара10,11. Более того, Т-клеточные терапевтические вакцины успешно индуцировали ВИЧ-1-специфичные ответы CD8+ Т-клеток, но показали ограниченное влияние на размер вирусного резервуара и рецидив вируса у ЛЖВ12,13. Таким образом, лучшее понимание противовирусной активности CD8+ Т-клеток необходимо для иммунных вмешательств, направленных на использование этих функций для воздействия на резервуар ВИЧ-1.

Метаболический профиль является важным фактором, определяющим функцию CD8+ Т-клеток против ВИЧ-114. Длительная инфекция ВИЧ-1 и длительное применение АРТ часто вызывают заболевания, связанные с обменом веществ15, и существенно влияют на иммунную систему16,17. В исследовании in vitro сравнивали метаболический профиль CD8+ Т-клеток у ЛЖВ, получающих АРТ, с профилем CD8+ Т-клеток элитных контроллеров (ЭК) и обнаружили, что первые характеризуются меньшей метаболической пластичностью и противовирусной функцией, но более восприимчивы к метаболическому вмешательству18. Более того, измененный метаболический статус ЛЖВ и динамику резервуара ВИЧ-1 можно визуализировать по изменениям уровней метаболитов19,20.

Недавно мы идентифицировали Т-клетки виртуальной памяти (TVM), особую подгруппу CD8 + Т-клеток, характеризующихся отсутствием антигенов, но обладающих фенотипом памяти21,22, как иммунологический определяющий фактор размера резервуара ВИЧ-123. Клетки TVM могут чувствовать и ингибировать репликацию ВИЧ-1 посредством передачи сигналов HLA/KIR23. Среди множества цитокинов, высоко экспрессируемых клетками TVM, мы идентифицировали CCL5 как критическую эффекторную молекулу в контроле резервуара ВИЧ-124. Более того, клетки TVM демонстрируют уникальную смешанную метаболическую характеристику эффекторной памяти, которая может зависеть от гликолиза и окислительного фосфорилирования25. Неясно, регулируют ли факторы, связанные с метаболизмом, анти-ВИЧ-1 функцию клеток ТВМ у ЛЖВ.