Снижение адгезии к эндотелию приводит к повышению количества нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком.

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 13366 (2023) Цитировать эту статью

183 доступа

Подробности о метриках

Поскольку многие аспекты наследственного ангионевротического отека (НАО), обусловленного дефицитом ингибитора C1 (C1-INH) (C1-INH-HAE), нельзя объяснить только повышенным уровнем брадикинина, недавно стало ясно, что другие факторы также играют важную роль в развитии патогенез. Одним из этих факторов может быть повышенное количество нейтрофильных гранулоцитов (НГ), которое связано с повышенной активацией НГ у пациентов с C1-INH-HAE; однако их происхождение до сих пор не выяснено. Здесь мы стремились выяснить, вызван ли избыток NG нарушением созревания, смещением равновесия циркулирующего/маргинального пула или снижением элиминации. Мы зарегистрировали 20 пациентов с C1-INH-HAE без приступов вместе с 21 здоровым человеком из контрольной группы и собрали образцы крови. Мы сравнили маркеры созревания клеточной поверхности, молекулы адгезии, рецепторы цитокинов и Ca2+-мобилизацию NG с помощью проточной цитометрии, маркеры активации с помощью ELISA и адгезию NG/эндотелиальных клеток с помощью автоматизированной системы пипетирования. Маркеры клеточной поверхности показали нормальное созревание НГ у пациентов с C1-INH-HAE. Адгезия НГ к эндотелиальным клеткам, предварительно обработанным липополисахаридом или форбол-12-миристат-13-ацетатом, была значительно слабее в образцах от пациентов с C1-INH-HAE, а брадикинин не влиял на адгезию. NG у пациентов с C1-INH-HAE находились в активированном состоянии при оценке по растворимым маркерам активации без какой-либо стимуляции. Наши данные подтверждают, что созревание НГ у пациентов с C1-INH-HAE является нормальным, тогда как свойства адгезии НГ, полученных от пациентов, к эндотелию снижены по сравнению с таковыми у здоровых людей из контрольной группы, что указывает на смещение между циркулирующими и маргинальными пулами НГ у пациентов с С1-ИНГ-НАЭ. пациенты. Брадикинин, возможно, не является причиной снижения адгезионных свойств НГ.

Наследственный ангионевротический отек (НАО), обусловленный дефицитом ингибитора С1 (С1-ИНГ) (С1-ИНГ-НАЕ), тип брадикинина (ВК)-опосредованного ангионевротического отека, представляет собой редкое аутосомно-доминантное наследственное заболевание, характеризующееся периодическим непредсказуемым отеком подкожной клетчатки. и/или подслизистые ткани. Различные мутации в гене SERPING1 приводят к снижению выработки C1-INH или дисфункции белка1.

C1-INH играет важную роль в регуляции сосудистой проницаемости и воспалении. Сосудистый эндотелий играет важную роль в патогенезе C1-INH-HAE. C1-INH ингибирует несколько сериновых протеаз плазмы в классическом и лектиновом путях комплемента, внутренней коагуляции (контактная система), фибринолитическом и кинин-калликреиновом путях2. Эти ферментные системы плазмы активируются при дефиците C1-INH, и высвобождается ряд веществ, которые вместе увеличивают проницаемость сосудов за счет экстравазации плазмы в ткани. БК, образующийся в кинин-калликреиновой системе (ККС), является основным вазоактивным медиатором3. Биохимические процессы, происходящие в плазме, хорошо изучены. Доступны ограниченные данные о роли эндотелиальных клеток (ЭК) и клеточных элементов в крови в патогенезе C1-INH-HAE, отчасти потому, что для изучения этих типов клеток потребуются специальные экспериментальные системы in vitro.

Ранее наша исследовательская группа обнаружила, что количество лейкоцитов (лейкоцитов) (в 1,58 раза) и особенно количество нейтрофильных гранулоцитов (НГ) (в 1,95 раза) было значительно выше, чем ожидалось, исходя только из гемоконцентрации, рассчитанной на основе разницы количества эритроцитов4. Мы также исследовали это явление более детально и обнаружили, что у пациентов с C1-INH-HAE уровни НГ были выше даже в бессимптомном состоянии, чем у здоровых людей из контрольной группы. Кроме того, измерения миелопероксидазы (МПО) и нейтрофильной эластазы (ELA2) показали, что NG у пациентов с C1-INH-HAE в бессимптомном состоянии были более активированы, чем у здоровых людей. Активация НГ была еще более значимой в продромальном и приступном состояниях5,6.

НГ являются основной популяцией лейкоцитов в крови. Их основная функция — быстрый и эффективный фагоцитоз внеклеточных патогенов, главным образом бактерий и грибов, и последующее уничтожение микробов. Повышенное количество НГ может наблюдаться при ряде заболеваний; однако немногие патофизиологические процессы несут прямую ответственность за нейтрофилию. Во-первых, при избыточном гранулопоэзе из костного мозга выходит больше НГ; однако в этом случае в кровообращении также могут быть обнаружены предшественники нейтрофилов, характеризующиеся морфологией ядра (т.е. промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты и палочковидные формы) и маркерами созревания клеточной поверхности (CD11b, CD13, CD16 и CD66b). Количество НГ также может быть повышено, если каким-либо образом продлевается довольно короткий нормальный период полураспада нейтрофилов (дефект в механизме запрограммированной гибели клеток или дефект в механизме уничтожения клеток, который часто связан с гибелью нейтрофилов). Наконец, нейтрофилия может быть вызвана снижением адгезии к ЭК, что приводит к уменьшению количества НГ в тканях и прилипанию к стенкам сосудов.